یرقان (زردی) کودکان

یرقان (زردی) کودکان

مقدمه

اصطلاح یرقان که از کلمه فرانسوی jaune به معنی زرد گرفته شده است، تغییر رنگ مایل به زرد در پوست، سفیدی چشم و غشاهای مخاطی است که در اثر رسوب بافتی رنگدانه ای به نام بیلی روبین ایجاد می شود. زردی به نام icterus نیز شناخته می شود که از کلمه یونانی باستان ikteros به معنای یرقان گرفته شده است. زردی یک علامت بالینی شایع در نوزادان، به ویژه در طول 2 هفته اول پس از تولد  است. اولین توصیف زردی نوزادان و رنگ آمیزی بیلی روبین در مغز نوزاد به قرن هجدهم بازمی گردد. یافتن زردی در معاینه فیزیکی نشانگر افزایش بیلی روبین است. این با کاروتنمی متفاوت است که می تواند به صورت رنگ پوست زرد مایل به قرمز کم رنگ ظاهر شود و به دلیل سطح بالای کاروتن در خون ایجاد می شود. در نوزادان، بیلی روبین به دلایل فیزیولوژیکی در طول دوره انتقالی پس از تولد به طور کلی افزایش پیدا می کند. بیش از 60 درصد نوزادان سالم به زردی نوزاد مبتلا می شوند و در هفته اول پس از تولد، تشخیص داده می شوند. زردی معمولاً از صورت شروع می شود و به دلایل ناشناخته پیشرفت می کند. 

انواع و تشخیص

زردی با اندازه گیری سطح بیلی روبین پوستی و خون اندازه گیری می شود. اندازه‌گیری بیلی‌روبین پوستی یک ابزار سریع و غیرتهاجمی برای اندازه‌گیری سطح بیلی روبین تام در نوزادان است و می‌توان از آن در غربالگری اولیه و پیشگیری استفاده کرد. افزایش بیلی روبین به عنوان افزایش غیرمستقیم یا مستقیم بیلی روبین طبقه بندی می شود. افزایش غیر مستقیم بیلی روبین نوزادان اغلب گذرا و خوش خیم است. در موارد کمتر، می تواند تظاهر یک اختلال زمینه ای باشد. علاوه بر این، افزایش غیر مستقیم شدید بیلی روبین می تواند باعث انسفالوپاتی حاد بیلی روبین و آسیب عصبی غیرقابل برگشت مزمن (کرنیکتروس) شود. از طرف دیگر افزایش مستقیم بیلی روبین همیشه پاتولوژیک است. کلستاز نوزادی به عنوان کلستاز یا افزایش مستقیم بیلی روبین که در 3 ماه اول پس از تولد رخ می دهد، تعریف می شود. کلستاز نوزادی یکی از بیماری های مهم کبد و مجاری صفراوی است. 

• افزایش بیلی روبین غیر مستقیم

تمایز بین زردی گذرا خوش خیم نوزاد و زردی پاتولوژیک ناشی از شرایط زمینه ای بر اساس سن نوزاد، عوامل خطر و یافته های آزمایشگاهی مهم است. همچنین نظارت بر افزایش شدید بیلی روبین، که به طور بالقوه می تواند منجر به انسفالوپاتی بیلی روبین حاد و مزمن (کرنیکتروس) شود، مهم است. عوامل خطر برای افزایش شدید بیلی روبین عبارتند از نارس بودن، دیابت مادر، نژاد (آسیایی ها و بومیان آمریکا)، جنس مذکر، سندرم داون، تورم و خونریزی زیر استخوان جمجمه هنگام زایمان، شیردهی، تاخیر در عبور مدفوع، و سابقه خواهر و برادرهایی که زردی نوزادی داشتند. افزایش غیر مستقیم بیلی روبین که به نام زردی فیزیولوژیک نیز شناخته می شود، در چند روز اول پس از تولد شایع است. این بیماری در نوزادانی که در غیر این صورت سالم هستند، بدون هیچ گونه بیماری زمینه ای ایجاد می شود. عوامل متعددی می توانند منجر به زردی فیزیولوژیکی شوند، از جمله:

(الف) افزایش تولید بیلی روبین از تجزیه گلبول های قرمز خون، که غلظت بالاتر و طول عمر کمتری در بدو تولد دارند. 

(ب) فعالیت نسبتاً کم آنزیم ها

(ج) فقدان فلور باکتریایی روده در بدو تولد برای متابولیسم بیلی روبین. این نوع زردی معمولاً در 24 ساعت اول پس از تولد ظاهر نمی شود. بین روزهای دوم و چهارم پس از تولد ایجاد می شود، بین روزهای چهارم و پنجم به اوج خود می رسد و در 2 هفته اول پس از تولد برطرف می شود. در هفته اول پس از تولد، زردی فیزیولوژیکی اغلب با زردی شیردهی همپوشانی دارد، پدیده ای از افزایش غیر مستقیم بیلی روبین در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند عمدتاً به دلیل دریافت ناکافی شیر مادر و کم آبی بدن ایجاد می شود.

 در تشخیص افتراقی زردی نوزاد همیشه باید زردی غیر فیزیولوژیک را در نظر گرفت. ویژگی هایی مانند شروع زود هنگام زردی، پیشرفت سریع، زردی مداوم بیش از 2 هفته پس از تولد، یا همراهی با سایر علائم یا نشانه ها حاکی از یک فرآیند پاتولوژیک است. برای غربالگری نوزادان از نظر زردی پاتولوژیک، آزمایش‌های تشخیصی اولیه باید شامل سطح بیلی روبین کلی و مستقیم، شمارش کامل سلول‌های خون، گروه‌بندی خون و آزمایش کومبس باشد. افزایش غیر مستقیم شدید بیلی روبین می تواند منجر به انسفالوپاتی بیلی روبین حاد یا مزمن شود. هنگامی که مقدار زیادی بیلی روبین غیر مستقیم تولید می شود، بیلی روبین می تواند از سد خونی مغزی عبور کند و در نتیجه مسمومیت مغزی ایجاد شود. نوزادان مبتلا می توانند با علائمی مانند بی حالی و کاهش مکیدن ظاهر شوند که به انسفالوپاتی حاد بیلی روبین معروف است. این فرآیند در صورت درمان سریع می تواند برگشت پذیر باشد. با این حال، ممکن است به کرنیکتروس، یک آسیب مغزی غیرقابل برگشت همراه با فلج مغزی، کاهش شنوایی حسی عصبی و تشنج پیشرفت کند. همولیز تجزیه گلبول های قرمز می تواند باعث تولید سریع و بیش از حد بیلی روبین شود که می تواند منجر به زردی نوزاد شود. این نوع معمولاً در 24 ساعت اول پس از تولد شروع می شود و اغلب نیاز به نور درمانی فشرده و تعویض خون برای جلوگیری از کرنیکتروس دارد. همولیز اغلب همراه با ناسازگاری گروه خونی جنینی، نقص غشای گلبول قرمز و کمبود آنزیم دیده می شود. ناسازگاری گروه های خونی ABO (گروه های خونی A,B,AB,O) و Rh( مثبت یا منفی بودن گروه خونی) دو نوع شایع ناسازگاری گروه خونی مادر و جنین با واسطه ایمنی هستند که می توانند منجر به همولیز در نوزادان شوند. ناسازگاری ABO تقریباً در 15٪ از تمام حاملگی ها رخ می دهد، اما منجر به بیماری همولیتیک فقط در 3٪ از نوزادان می شود که کمتر از 0.1٪ از نوزادان نیاز به تعویض خون دارند. بیماری همولیتیک در زمان ناسازگاری میان گروه خونی مادر و جنین ایجاد و باعث تخریب گلبول های قرمز می شود.

 همولیز ثانویه به ناسازگاری ABO معمولاً در نوزادان با گروه خونی A یا B مشاهده می شود که از مادرانی با گروه خونی O متولد می شوند. بیماری همولیتیک در ناسازگاری Rh مادر و جنین نیز می تواند پس از حساس شدن مادر Rh منفی پس از قرار گرفتن در معرض خون جنین Rh مثبت در طول بارداری قبلی ایجاد شود. ناسازگاری Rh کمتر شایع است، اما معمولاً شدیدتر از ناسازگاری ABO است. این نوزادان معمولاً با زردی در اولین ساعات پس از تولد، کم خونی و بزرگی غیر طبیعی کبد و طحال تظاهر می کنند. تزریق آمپول روگام در مادران Rh منفی به طور قابل توجهی بروز بیماری همولیتیک نوزاد را به کمتر از 0.1 درصد از بارداری های Rh منفی کاهش داده است.

• افزایش بیلی روبین مستقیم

افزایش بیلی روبین مستقیم که به نام کلستاز نیز شناخته می شود، همیشه پاتولوژیک است. علت آن اختلال در تشکیل صفرا در کبد و یا قطع شدن جریان صفرا در سیستم صفراوی داخل یا خارج کبدی است. پزشکان باید علت آن را شناسایی کنند، خواه این یک بیماری اولیه کبدی باشد، مانند بیماری های داخل کبدی و انسداد صفراوی خارج کبدی، یا یک وضعیت که بر کبد تاثیر می گذارد. نوزادان با زردی طولانی بیش از 2 هفته پس از تولد نیاز به ارزیابی بالینی دقیق برای تعیین نوع افزایش بیلی روبین و شناسایی منشاء دارند. بروز زردی کلستاتیک نوزادی 1 در 2500 تولد زنده است. شرایط مختلفی با زردی کلستاتیک همراه است، از جمله اختلالات اولیه کبد صفراوی، بیماری های ژنتیکی، آسیب کبد، عفونت ها و سمیت دارویی. شایع ترین علت کلستاز نوزادی آترزی صفراوی (35٪ - 41٪) است. سایر شرایط عبارتند از کلستاز داخل کبدی پیشرونده (10%)، زایمان زودرس (10%)، اختلالات متابولیک و غدد درون ریز (9٪ - 17٪)، سندرم آلاژیل (2٪ - 6٪)، بیماری های عفونی (1٪ - 9٪). آترزی صفراوی (BA) یک فرآیند التهابی مجاری صفراوی داخل و خارج کبدی است که می‌تواند منجر به زخم‌های انسدادی و سیروز یا التهاب صفراوی شود. نوزادان مبتلا معمولاً در حدود 2 تا 4 هفتگی با کلستاز و مدفوع با رنگ روشن یا سفید ظاهر می شوند. با این حال، در مراحل اولیه، مدفوع ممکن است هنوز مقداری رنگدانه داشته باشد. این نوزادان نیاز به ارجاع و ارزیابی فوری برای این بیماری دارند، زیرا پیش آگهی با تشخیص زودهنگام و جراحی به موقع بهتر است. سونوگرافی شکم یک ابزار غربالگری مفید است. عدم وجود کیسه صفرا یا ظاهر شدن علامت "طناب مثلثی" در ناحیه ناف نشان دهنده آترزی صفراوی است. با این حال، وجود کیسه صفرا در سونوگرافی این وضعیت را رد نمی کند، زیرا تعداد کمی از بیماران مبتلا به آترزی صفراوی ممکن است کیسه صفرا داشته باشند. بیوپسی یا نمونه گیری از راه پوست اغلب برای ارزیابی بیشتر بیماران مشکوک به آترزی صفراوی انجام می شود. پس از تایید تشخیص، جراح سپس هپاتو پورتوانتروستومی (روش کاسای) را انجام خواهد داد. میزان موفقیت این روش در برقراری مجدد جریان صفرا زمانی که قبل از 8 هفته پس از تولد انجام شود قابل توجه است، که بر اهمیت تشخیص زودهنگام آترزی صفراوی تاکید می کند. 

ارزیابی نوزاد

مرحله اولیه در ارزیابی نوزاد مبتلا به یرقان باید بر تمایز بین افزایش بیلی روبین مستقیم و غیر مستقیم متمرکز باشد. این تمایز به انتخاب تست های آزمایشگاهی و مطالعات تصویربرداری مناسب کمک می کند. یک شرح حال دقیق هنگام ارزیابی نوزاد مبتلا به زردی ضروری است، زیرا اطلاعات به دست آمده ممکن است به پزشک کمک کند تا منشاء احتمالی را شناسایی کند. تاریخچه مراقبت های دوران بارداری، نتایج آزمایش خون مادر و تاریخ تولد به شناسایی عوامل خطر بالقوه کمک می کند. سابقه خانوادگی نیز مهم است و باید شامل اطلاعاتی مانند زردی نوزاد، بیماری های مزمن کبدی، همولیز یا بیماری های متابولیک باشد. علاوه بر این، نتیجه غربالگری نوزاد باید به عنوان بخشی از ارزیابی اولیه مورد بررسی قرار گیرد. در نوزادان مبتلا به افزایش بیلی روبین غیر مستقیم، غربالگری اولیه باید بر شناسایی هرگونه شرایط زمینه ای، مانند بیماری های همولیتیک متمرکز شود. در نوزادان مبتلا به افزایش بیلی روبین مستقیم، ارزیابی اولیه تشخیصی باید شامل آزمایشات کبدی، مشخصات انعقادی و معاینه سونوگرافی کامل شکم باشد. به طور کلی، نوزادان مبتلا به زردی ناشی از افزایش بیلی روبین غیر مستقیم معمولاً با پوست زرد روشن ظاهر می شوند، در حالی که بیماران مبتلا به زردی ناشی از افزایش بیلی روبین مستقیم با پوستی به رنگ سبز متمایل به زرد تظاهر می کنند. بیماران باید تحت معاینه فیزیکی کامل قرار گیرند و توجه ویژه ای به ظاهر کلی، رشد و تکامل داده شود. علائم اختلال عملکرد قلبی عروقی؛ درگیری عصبی؛ و بزرگ شدن غیر طبیعی اندام ها برای شناسایی وجود بزرگی کبد یا طحال، توده های داخل شکمی یا تجمع مایع باید معاینه دقیق شکم انجام شود. اندازه کبد باید به دقت تعیین شود. کبد در نوزادان یک عضو بزرگ نسبت به اندازه بدن است و ممکن است در معاینه قابل لمس باشد. رنگ مدفوع مهمترین مشاهدات بالینی در نوزاد مبتلا به زردی است. نوزادان با مدفوع کم رنگ یا آکولیک برای ارزیابی وجود  آترزی صفراوی یا سایر شرایط انسداد صفراوی نیاز به مراجعه فوری دارند. غربالگری تشخیصی اولیه باید بر روی شمارش کامل سلول‌های خون، تست کومبس، آزمایش کبد و فاکتور های انعقادی متمرکز باشد.

مدیریت بیماری

نوزادان مبتلا به زردی باید قبل و بعد از ترخیص از بیمارستان سطح بیلی روبین را به دقت کنترل کنند تا از عوارض بالقوه جدی افزایش بیلی روبین جلوگیری شود. دستورالعمل عملی منتشر شده توسط آکادمی اطفال آمریکا (AAP) در سال 2004 توصیه می کند که همه نوزادانی که حداقل در هفته 35 بارداری متولد شده اند، قبل از ترخیص از نظر خطر افزایش بیلی روبین شدید با استفاده از عوامل خطر بالینی و اندازه گیری بیلی روبین ارزیابی شوند. هر نوزادی که قبل از 72 ساعت پس از تولد مرخص شود باید در عرض 2 روز پس از ترخیص معاینه شود. نور درمانی یا تعویض خون برای نوزادان مبتلا به افزایش بیلی روبین شدید در نظر گرفته می شود. تصمیم برای شروع نور درمانی بر اساس سن نوزاد، عوامل خطر و سطح بیلی روبین است. شروع نور درمانی معمولاً زمانی ضروری است که سطح بیلی روبین در منطقه پرخطر باشد. هنگامی که در این بیماران استفاده می شود، نور درمانی می تواند منجر به ایجاد پوست قهوه ای مایل به خاکستری شود که ظاهری به نام نوزادان برنزی می دهد. در نوزادان مبتلا به زردی شیردهی، دفعات تغذیه باید افزایش یابد و مکمل‌های شیرخشک نوزاد برای تامین کالری دریافتی بالاتر و تحریک تولید مدفوع و در نتیجه کاهش بازجذب بیلی روبین در نظر گرفته شود. درمان بیماران مبتلا به افزایش بیلی روبین مستقیم و کلستاز باید بر اصلاح شرایط زمینه ای و بهینه سازی تغذیه متمرکز باشد. سوء جذب و ویتامین های محلول در چربی یک عارضه شایع در نوزادان مبتلا به کلستاز است. اسیدهای صفراوی مولکول های مهمی برای حل شدن لیپیدهای رژیم غذایی قبل از جذب هستند و بیماران مبتلا به کلستاز اختلال در دفع صفرا دارند که می تواند منجر به کاهش دسترسی به اسیدهای صفراوی در روده شود. مکمل ویتامین های محلول در چربی A، D، E و K ضروری است. سطح ویتامین باید به طور معمول کنترل شود، زیرا این بیماران ممکن است علیرغم مصرف مکمل، همچنان شواهد کمبود ویتامین محلول در چربی را داشته باشند.

درمان

• فتوتراپی

فتوتراپی خط اول درمان برای مدیریت افزایش غیر مستقیم بیلی روبین است. در کاهش بیلی روبین پوستی به سطوح ایمن بسیار موثر است و خطر سمیت بیلی روبین و نیاز به تعویض خون را کاهش می دهد. فتوتراپی بر اساس عوامل خطر و سطوح بیلی روبین شروع می شود. اثربخشی فتوتراپی به دوز و طول موج نور استفاده شده و همچنین سطح بدن نوزاد در معرض آن بستگی دارد. 

 در طول فتوتراپی، چشم های نوزاد باید پوشانده شود تا از آسیب شبکیه جلوگیری شود. اقدامات لازم برای قرار گرفتن حداکثر سطح بدن در معرض نور و جلوگیری از وقفه ضروری است. حفظ مایعات کافی و اطمینان از برون ده طبیعی ادرار مهم است زیرا بیشتر بیلی روبین از طریق ادرار دفع می شود. پس از قطع فتوتراپی، افزایش سطح بیلی روبین به نام "بیلی روبین برگشتی" وجود دارد. سطح «بیلی روبین برگشتی» معمولاً کمتر از سطح شروع فتوتراپی است و معمولاً نیازی به شروع مجدد فتوتراپی ندارد. فتوتراپی نسبتاً ایمن در نظر گرفته شده است، اما شواهد اخیر به عوارض جانبی احتمالی طولانی مدت اشاره دارد. عوارض جانبی گزارش شده شامل بثورات پوستی، کم آبی، کاهش کلسیم، آسیب شبکیه و واکنش های آلرژیک است. سندرم نوزاد برنزی یکی دیگر از پدیده های رایج توصیف شده مرتبط با آن است و منجر به رنگدانه های نامنظم پوست، غشاهای مخاطی و ادرار می شود.

• تعویض خون

تعویض خون، اولین درمان موفقی است که تا به حال برای زردی استفاده شده، در حال حاضر خط دوم درمان برای افزایش شدید غیر مستقیم بیلی روبین است. عوارض آن شامل ناهنجاری‌هایی مانند کاهش کلسیم و افزایش پتاسیم خون، آریتمی‌های قلبی و عفونت‌های منتقله از طریق خون است. فتوتراپی باید پس از تعویض خون از سر گرفته شود تا زمانی که بیلی روبین به سطحی برسد که بتوان آن را با خیال راحت قطع کرد.